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酰胺键是多多药物分子中的沉要组成部门，，，，，，，，大无数情况下需借助缩合试剂实现。。。。。目前，，，，，，，，市面上已有大量缩合试剂可供选择，，，，，，，，并宽泛用于（潜在）药物的规模；；；；铣芍。。。。。然而，，，，，，，，底物（羧酸、胺等）尤其是氨基酸类在通例有机溶剂中的溶化度欠佳，，，，，，，，普遍选取DMF、NMP等偶极非质子溶剂实现，，，，，，，，这类试剂毒性高，，，，，，，，安全风险大，，，，，，，，目前已受到欧盟等市场的限度和管控。。。。。鉴于此，，，，，，，，Badland团队将眼光投向了更绿色、安全的水性介质，，，，，，，，并探索了缩合试剂在水性介质中的阐发。。。。。

团队拔取苯甲酸和苄胺的酰胺化反映为模型，，，，，，，，为两全溶化性问题，，，，，，，，初期选取水/NMP混合溶剂，，，，，，，，对48种分歧的缩合试剂及组合进行了筛。。。。。峦1）。。。。。

图1 分歧缩合试剂/组合在水性介质中的缩合反映阐发

从初步试验了局来看，，，，，，，，无数试剂以中等及以上收率获得指标酰胺，，，，，，，，该团队从中遴选了潜力试剂进行后续优化和探索：改用乙腈/水作为反映介质，，，，，，，，对DIC、DMTMM、COMU、EEDQ、CDI等试剂逐一进行参数优化。。。。。了局显示，，，，，，，，DIC-HOPO组合阐发最为凸起，，，，，，，，在模型反映中获得最高产率 ；；；；；DMTMM系统中四氟硼酸盐比氯盐阐发更佳；；；；；TPTU-NMI和COMU-Collidine等同样阐发出优异的反映活性，，，，，，，，而喹啉类试剂必要亚化学计量的酸和更长的反映功夫；；；；；CDI和特戊酸酐则必要按挨次活化进行反映，，，，，，，，实现收率的提升。。。。。

在确定了各系统的最优前提后，，，，，，，，Badland团队系统调查了分歧试剂及组合的底物合用领域（表1）。。。。。了局批注：每种偶联试剂的机能高度依赖于底物结构，，，，，，，，这也突显了工艺开发中试剂筛选的沉要性。。。。。

表1 水性偶联试剂/组合的底物合用领域

1. TPTU-NMI和COMU-Collidine

这两种试剂组合展示了较为宽泛的底物领域，，，，，，，，尤其在苯胺参加的缩合反映中展示了很高的收率，，，，，，，，但二者面对空间位阻较大的2,6-二甲基苯甲酸时，，，，，，，，均难以实现酰胺的转化。。。。。

该试剂在仲胺的酰胺化反映中阐发最佳，，，，，，，，收率普遍高于其他试剂，，，，，，，，但对苯胺类底物和大位阻底物中反映成效很差，，，，，，，，存在底物局限性。。。。。

3. DIC-HOPO

该组合在所有的底物组合中均阐发优异，，，，，，，，即便在位阻较大的底物中，，，，，，，，通过适当升和善耽搁反映功夫，，，，，，，，也能顺利获得指标酰胺。。。。。其机理钻研证实（图2），，，，，，，，HOPO的参加有效抑造了N-酰；；；；甯辈返男纬，，，，，，，，使反映从通例活化酯中央体急剧转化为活化的HOPO中央体，，，，，，，，从而提升效能。。。。。

图2 DIC-HOPO作用机理

4. 其他试剂

CDI能够有效推进脂肪族伯胺与位阻较幼的羧酸酰胺化，，，，，，，，其他底物类型阐发成效欠佳，，，，，，，，而EEDQ和EDC-Oxyma阐发中规中矩，，，，，，，，并没有显著的底物适配法规。。。。。

此表，，，，，，，，团队还专门调查了各试剂活化中央体在水相中的不变性（表2），，，，，，，，DIC-HOPO同样阐发出极高的不变性，，，，，，，，远优于其他试剂。。。。。

表2 缩合试剂/组合活化中央体在水相中的不变性

总的来说，，，，，，，，多种酰胺化试剂已被证明可能在水相反映系统中推进羧酸与胺的偶联反映，，，，，，，，从而预防了使用有毒的偶极非质子溶剂。。。。。其中DIC-HOPO组合兼具最宽泛的底物合用领域和最不变的活性中央体，，，，，，，，DMTMM为仲胺底物提供了优选规划。。。。。这些发现有望削减对有害溶剂的依赖，，，，，，，，为绿色、可持续的酰胺化工艺提供了切实可行的代替蹊径。。。。。

参考文件：

[1] A comparative study of amide-bond forming reagents in aqueous media-Substrate scope and reagent compatibility. DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.10.014